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【中國(guó)生物技術(shù)網(wǎng)】南昌大學(xué)王小磊/潘秉興改造納米顆粒實(shí)現(xiàn)小膠質(zhì)細(xì)胞炎性轉(zhuǎn)變

作者：時(shí)間：2021-12-28
攝影 單位
　　
外周炎癥引起白細(xì)胞介素-1β（IL-1β）、白細(xì)胞介素-6（IL-6）和腫瘤壞死因子-α（TNF-α）等促炎細(xì)胞因子的分泌，這些炎癥因子可以通過(guò)血腦屏障 (BBB) 進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)，激活小膠質(zhì)細(xì)胞并將其極化為促炎 M1 表型。已有多個(gè)證據(jù)表明M1型小膠質(zhì)細(xì)胞參與抑郁癥的發(fā)生、發(fā)展過(guò)程。

納米材料藥物遞送系統(tǒng)能夠在恰當(dāng)?shù)臅r(shí)機(jī)，將恰當(dāng)劑量的藥物遞送到恰當(dāng)?shù)牟课?。光激活褪黑素釋放納米顆粒是將褪黑素包裹在能夠感應(yīng)PH值變化的轉(zhuǎn)換納米顆粒（UZPM）中，隨后將聚乙二醇 (PEG，可提高生物相容性）和UZPM、褪黑素融合起來(lái)。在紅外線(xiàn)刺激下能夠?qū)崿F(xiàn)快速釋放褪黑素，這套納米材料藥物遞送系統(tǒng)稱(chēng)為UZPM。

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2021年12月12日南昌大學(xué)轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究院王小磊教授、生命科學(xué)學(xué)院潘秉興教授聯(lián)合研究團(tuán)隊(duì)對(duì)UZPM系統(tǒng)進(jìn)行改造，升級(jí)成為CAR-M-UZPM，能夠?qū)崿F(xiàn)有效抑制M1型小膠質(zhì)細(xì)胞炎癥活性，發(fā)揮抗抑郁作用。
研究人員在UZPM的基礎(chǔ)上進(jìn)行了改進(jìn)，利用醛修飾的CTLA-4作為嵌合抗原受體（CAR）靶向基團(tuán)，并通過(guò)醛/羥胺縮合修飾巨噬細(xì)胞表面，精準(zhǔn)靶向M1型小膠質(zhì)細(xì)胞，形成CAR-M-UZPM顆粒。

當(dāng)上述顆粒與M1型小膠質(zhì)細(xì)胞的表面共刺激因子CD86發(fā)生結(jié)合后能夠抑制炎癥信號(hào)通路，若在980納米的紅外線(xiàn)下照射下觸發(fā) ZIF-8 的結(jié)構(gòu)紊亂以釋放褪黑素，引起光敏的快速抗炎作用。

他們通過(guò)離體細(xì)胞實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)褪黑素可以保護(hù)小膠質(zhì)細(xì)胞免受脂多糖誘導(dǎo)的炎癥反應(yīng)：抑制促炎因子（IL-6和TNF-α）的釋放，同時(shí)促進(jìn)抗炎因子（IL-4和IL-10）的分泌。與此同時(shí)，能夠促進(jìn)M1型小膠質(zhì)細(xì)胞向M2型小膠質(zhì)細(xì)胞轉(zhuǎn)換。
進(jìn)一步離體細(xì)胞實(shí)驗(yàn)表明CAR-M-UZPM顆粒沒(méi)有細(xì)胞毒性，在沒(méi)有炎癥的狀態(tài)下，不能夠通過(guò)血腦屏障。但在脂多糖引起的炎癥反應(yīng)，增加血腦屏障通透性后CAR-M-UZPM顆?？傻诌_(dá)小鼠海馬部位。
連續(xù)10天腹腔注射高劑量的LPS能夠引起小鼠出現(xiàn)抑郁樣行為，注射CAR-M-UZPM通過(guò)抑制促炎癥因子，促進(jìn)抗炎癥因子的釋放，明顯改善抑郁樣行為障礙。
已有研究表明炎癥引起的抑郁癥與海馬腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子（BDNF）的表達(dá)降低有關(guān)，而抗抑郁藥物可以顯著增加BDNF的表達(dá)發(fā)揮治療作用。研究人員發(fā)現(xiàn)CAR-M-UZPM治療后能夠促進(jìn)海馬BDNF的表達(dá)，降低炎癥相關(guān)蛋白表達(dá)。
CAR-M-UZPM治療不僅能夠緩解炎癥引起的海馬腦區(qū)神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子表達(dá)異常，還能夠緩解緩解炎癥引起的杏仁核投射神經(jīng)元過(guò)度興奮。

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總的來(lái)說(shuō)，本文將材料科學(xué)整合到基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)中，既實(shí)現(xiàn)了納米顆粒研究應(yīng)用的拓展，又解決了基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)操縱小膠質(zhì)細(xì)胞的世界難題。靶向M1型小膠質(zhì)細(xì)胞的CAR-M-UZPM能夠有效降低脂多糖引起的炎癥反應(yīng)，促進(jìn)海馬BDNF的表達(dá)，抑制杏仁核投射神經(jīng)元的過(guò)度興奮，發(fā)揮抗抑郁作用。


參考文獻(xiàn)：

1.https://doi.org/10.1002/adma.202108525

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編    輯：鄒亞玲

責(zé)任編輯：劉  慧