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本網(wǎng)訊（基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院） 近日，基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院、第二附屬醫(yī)院和生物醫(yī)學(xué)創(chuàng)新研究院熊敬維教授與清華大學(xué)王建斌研究員等研究人員合作，在中國(guó)科學(xué)院一區(qū)TOP期刊Developmental Cell發(fā)表題為“Cloche/Npas4l is a pro-regenerative platelet factor during zebrafish heart regeneration”的重要研究，揭示了血小板及其來(lái)源的Npas4l-Bmp6信號(hào)在促進(jìn)斑馬魚(yú)心肌細(xì)胞增殖和心臟再生中的重要功能。

心肌梗死是全球范圍危害人類(lèi)健康的首要疾病，成年哺乳動(dòng)物心梗后心臟不能再生，缺失的心肌組織由疤痕組織代替進(jìn)而影響心臟功能。與哺乳動(dòng)物不同，斑馬魚(yú)心臟切除20%心室組織后可以通過(guò)心肌細(xì)胞的去分化和增殖形成新生的心肌細(xì)胞來(lái)替換掉疤痕組織從而完美再生。因此，了解斑馬魚(yú)心臟再生的具體機(jī)制對(duì)于治療哺乳動(dòng)物心梗具有重要作用。盡管有相當(dāng)多的研究指出來(lái)源于心外膜、心肌細(xì)胞、心臟內(nèi)皮細(xì)胞和巨噬細(xì)胞的信號(hào)參與調(diào)控斑馬魚(yú)心肌細(xì)胞增殖、血管新生和心臟再生的過(guò)程，但是關(guān)于調(diào)控心臟再生的血液細(xì)胞信號(hào)，尤其是血小板來(lái)源信號(hào)卻并沒(méi)有報(bào)道。

Cloche/Npas4l早期在斑馬魚(yú)胚胎發(fā)育過(guò)程中被鑒定為中胚層中最早調(diào)控血液循環(huán)系統(tǒng)發(fā)育形成的先鋒轉(zhuǎn)錄因子。而在本研究中，研究人員發(fā)現(xiàn)Cloche/Npas4l的雜合子成年斑馬魚(yú)與對(duì)照組相比心臟再生功能缺陷，心肌細(xì)胞增殖和血管新生過(guò)程受到顯著影響。進(jìn)一步研究人員利用單細(xì)胞測(cè)序技術(shù)，分離成年斑馬魚(yú)心臟細(xì)胞并測(cè)序發(fā)現(xiàn)npas4l特異性地表達(dá)在血小板和紅細(xì)胞當(dāng)中。RT-qPCR和RNAscope原位雜交的實(shí)驗(yàn)結(jié)果也證實(shí)了npas4l是血小板/紅細(xì)胞特異性表達(dá)的轉(zhuǎn)錄因子。接下來(lái)，研究人員利用血小板缺陷的遺傳突變體發(fā)現(xiàn)血小板缺失能夠顯著抑制斑馬魚(yú)的心臟再生過(guò)程，說(shuō)明了血小板參與斑馬魚(yú)心臟再生過(guò)程。不同于哺乳動(dòng)物的血小板，硬骨魚(yú)類(lèi)的血小板具有細(xì)胞核結(jié)構(gòu)，其轉(zhuǎn)錄因子能夠?qū)崿F(xiàn)轉(zhuǎn)錄調(diào)控基因表達(dá)的活性。因此，研究人員接下來(lái)利用細(xì)胞間通訊分析、RNA-seq和ChIP-seq等技術(shù)發(fā)現(xiàn)Npas4l能夠直接調(diào)控血小板因子Bmp6的表達(dá)。Bmp6作為細(xì)胞膜表面配體，參與血小板與心肌細(xì)胞的相互作用，進(jìn)而激活心肌細(xì)胞中BMP信號(hào)通路，來(lái)實(shí)現(xiàn)調(diào)控心肌細(xì)胞增殖和斑馬魚(yú)心臟再生過(guò)程。

圖1 血小板Npas4l-Bmp6信號(hào)調(diào)控斑馬魚(yú)心臟再生工作模式圖

在本研究中，基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院、第二附屬醫(yī)院和生物醫(yī)學(xué)創(chuàng)新研究院侯俊杰博士后、肖成路研究員以及清華大學(xué)博士生宋亞冰（已畢業(yè)）為共同第一作者；南昌大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院和北京大學(xué)未來(lái)技術(shù)學(xué)院熊敬維教授，清華大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院王建斌研究員和北京大學(xué)朱小君研究員為本文共同通訊作者。該項(xiàng)目得到國(guó)家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃、國(guó)家自然科學(xué)基金和國(guó)家衛(wèi)健委項(xiàng)目的大力支持。

熊敬維，南昌大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院院長(zhǎng)、國(guó)際再生生物學(xué)會(huì)常務(wù)委員、國(guó)際斑馬魚(yú)學(xué)會(huì)環(huán)境與可持續(xù)發(fā)展分會(huì)常務(wù)委員、中國(guó)細(xì)胞生物學(xué)會(huì)細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分會(huì)會(huì)長(zhǎng)、中國(guó)動(dòng)物學(xué)會(huì)斑馬魚(yú)專(zhuān)業(yè)委員會(huì)副主任委員，博士研究生導(dǎo)師。近5年在Developmental Cell、Cell Stem Cell、Nature Communications等期刊發(fā)表雜志十余篇并主持多項(xiàng)國(guó)家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃和國(guó)家自然科學(xué)基金項(xiàng)目。

全文鏈接：https://www.cell.com/developmental-cell/abstract/S1534-5807(25)00370-3

審校：許航、涂金鳳、朱文芳、歐陽(yáng)仟